目前您的瀏覽位置 首頁 > 資訊交流 > 【洪嘉蔚醫師】急性缺血性腦中風之藥物治療
會刊33精選一
會刊32精選四
會刊32精選三
會刊32精選二
會刊32精選一
會刊31精選四
【洪嘉蔚醫師】急性缺血性腦中風之藥物治療
會刊31精選三
會刊31精選二
會刊31精選一
會刊30精選四
會刊30精選三
會刊30精選二
會刊30精選一
會刊29精選一
2008/1/29

 

2009/09
2008/11

 

急性缺血性腦中風之藥物治療

【洪嘉蔚醫師】台北市立聯合醫院陽明院區神經內科

查看本文參照圖表

前言
缺血性腦中風是神經科最常見之急症,除了早期就醫、早期診斷,如何在黃金期內使阻塞的血管暢通,挽救神經細胞,並避免腦出血之後遺症,是治療主要的重點。美國心臟協會 (American Heart Association) 及美國腦中風協會 (American Stroke Association) 在2007年發表了最新的治療準則,相較於過去的準則 ,增加了一些新的藥物、治療方法及實驗證據。下文將根據2007年的治療準則,介紹目前使用於缺血性腦中風急性治療的各種藥物。

血栓溶解劑
靜脈血栓溶解劑recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) 自1996年通過美國食品藥物管制局 (FDA) 核准以來,至今仍是FDA唯一核准的急性缺血性腦中風治療藥物。在NINDS rtPA Stroke Study中,624位缺血性中風病人在發作後3小時內靜脈注射rtPA (0.9mg/kg,最大劑量90mg),結果顯示:雖然注射rtPA的病人發生腦出血的機率較高 (6.4%,對照組0.6%),但三個月後這些病人的預後較對照組為佳。同年發表的European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) 和三年後的 ECASS-II,乍看之下並不支持NINDS的結果 [4] [5],但ECASS的實驗設計和NINDS不同,不但rtPA劑量較高,注射時間更延長到發作後6小時。若將ECASS的病人分為3小時內注射及3-6小時注射兩組,則3小時內注射的病人確實有較好之預後 [6]。至於ECASS-II由於實驗設計的問題,其病人的中風嚴重度較其他研究的病人輕微,預後原本就比較好,因此統計結果無法顯示rtPA對預後的影響。

將NINDS的病人再分為0-90分鐘注射及90-180分鐘注射兩組,前者三個月的預後 (odds ratio 2.11) 顯著優於後者 (odds ratio1.69) ,顯示rtPA越早注射,治療效果越好。合併分析ATLANTIS、ECASS和NINDS三個大型研究,也證實同樣的結果。而在90-180分鐘注射rtPA的病人,其三個月的預後仍優於注射安慰劑的病人,所以rtPA在90-180分鐘注射仍有治療的價值。

目前注射rtPA的劑量及時機仍遵照NINDS的原始設計,即中風發作3小時內注射,劑量為0.9mg/kg,最大劑量90mg。表1為缺血性腦中風病人接受靜脈注射rtPA的條件,表2為注射rtPA後的注意事項。腦出血是rtPA最常見的副作用,而病人發生腦出血的機率,則和其治療方式不符合NINDS protocol的程度成正比。要減少腦出血的機率,最好的方式就是根據治療準則嚴格挑選病人,及注射後密集監控病人的狀況。除了腦出血之外,rtPA的副作用還包括全身性的出血及過敏反應。

其他靜脈血栓溶解劑如streptokinase,由於腦出血的機率太高而提早結束臨床試驗。Reteplase、urokinase、anistreplase和staphylokinase則缺乏大型臨床研究的結果。Tenecteplase和desmoteplase引起腦出血的機率較小,有希望成為取代rtPA的明日之星,目前仍在進行臨床試驗。

抗凝血劑
抗凝血劑用於急性缺血性腦中風的治療,已有超過50年的時間,即使在rtPA問世之後,仍被廣泛地使用。常見的適應症,包括神經學症狀惡化、腦幹中風、動脈剝離 (arterial dissection)、血栓造成的中風 (embolic stroke) 等等。抗凝血劑的治療效果,一直頗有爭議。過去的臨床試驗顯示,抗凝血劑並無確定的治療效果,有些研究甚至認為是有害的,因此舊版治療準則中並不建議使用抗凝血劑 。

新的臨床試驗依舊呈現同樣的結果。在缺血性腦中風的急性期使用heparin,low molecular weight heparin或danaparoid,無法減少病人二次中風的機率,也無法改善神經學症狀的惡化;除此之外,抗凝血劑還會增加腦出血或其他器官出血的危險,尤其是中重度腦中風的病人。雖然這個比例小於靜脈血栓溶解劑,但抗凝血劑並不像靜脈血栓溶解劑可以改善病人的預後,因此在2007年的治療準則中,仍然不建議使用。

抗血小板凝結劑
口服抗血小板凝結劑扮演的角色,主要是預防中風的再發生。只有aspirin被應用於急性期的治療:在Chinese Acute Stroke Trial (CAST)及 International Stroke Trial (IST) 兩個大型臨床試驗中,病人在中風發作48小時內服用aspirin,殘障率、死亡率及中風再發生率皆有下降的趨勢。Aspirin的功效來自對二次中風的預防效果,而非治療急性中風,因此治療準則中雖然建議病人在中風發作24至48小時內開始口服aspirin (起始劑量為325mg),但強調不能取代靜脈血栓溶解劑。另外需特別注意的是,若病人注射了rtPA,則注射後24小時內不可服用抗血小板凝結劑。

其他抗血小板凝結劑ticlopidin、clopidogrel和dipyridamole因未曾評估過急性期的使用效果,治療準則中並不建議使用。目前正在進行臨床試驗的藥物是靜脈注射抗血小板凝結劑glycoprotein IIb/IIIa receptor blockers,初步結果顯示這個藥物的安全性是可被接受的,至於治療效果如何,則需等待進一步研究。

神經元保護劑
神經元保護劑是備受注目的一群藥物,其目標是在腦中風發生後的缺血期 (ischemia) 及再灌流期 (reperfusion) 保護神經細胞,減少細胞的損傷及死亡。雖然實驗室研究的結果令人期待,人體實驗的效果卻不佳。

Nimodipine可以預防動脈瘤破裂出血後發生的血管痙攣 (vasospasm) 及缺血性腦中風,但對急性缺血性腦中風並無治療效果,有些病人的預後甚至比對照組差,這可能是因為nimodipine會降低血壓造成腦灌流量不足 。Flunarizine, isradipine和darodipine的臨床試驗也顯示這些藥物沒有療效。Nicardipine雖然是急性缺血性腦中風治療準則中建議的高血壓用藥 (表3),但並未用來治療腦部缺血症狀。目前並無鈣離子阻斷劑可以改善缺血性腦中風預後的證據。

大部分與神經傳導物質有關的藥物都被證實無效,或者有嚴重的副作用。NMDA阻斷劑 (selfotel、aptiganel、dextrorphan)、glycine阻斷劑 (licostinel) 和glutamate阻斷劑 (eliprodil) 都會產生副作用。AR-R15896AR會使病人產生精神方面的症狀。α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid阻斷劑ZK200775會導致神智昏迷和神經學症狀惡化。較安全的gavestinel、lubeluzole、clomethiazole、naloxone和nalmefene則無法改善病人預後。Remacemide可以降低心臟手術中發生缺血性神經病變的機率,但治療缺血性腦中風的效果未知。Serotonin agonist repinotan可能有不錯的療效。NXY-059 (Cerovive) 的一項臨床試驗顯示可以改善病人預後,並降低注射rtPA病人出血的機率,但後續的研究並未證實這種效果。

在一些大型研究中,中風發作後12小時內使用鎂,並無治療效果。考慮到太晚給藥可能影響療效,目前有另一個臨床試驗,正在研究提早給藥的效果。細胞膜穩定劑citicoline最初認為並無療效,後續研究發現中重度的病人在中風後24小時內使用可能會有好處。另一個細胞膜穩定劑GM1-ganglioside,臨床試驗證明無效。Piracetam (Nootropil) 是台灣醫師相當喜愛的腦循環促進劑,一些研究顯示可以改善缺血性腦中風造成的失語症。2006年Cochrane Database Systemic Review分析三個臨床試驗共1002名病人的結果,piracetam似乎會增加病人的死亡率;若去除病人嚴重度的因素,則預後並無差別。整體而言,目前的實驗證據尚不足以對piracetam的效果做出結論 。

有些藥物嘗試以抑制發炎反應來達到保護神經元的效果。Enlimomab會使病人預後變差,cerebrolysin較安全且可能有效,trafermin的療效則還未確定。其他尚在實驗中的藥物包括erythropoietin、interferon-β、adenosine A1 receptor agonists和NO synthase inhibitors。

低體溫可以降低大腦代謝,在腦部急性缺血時保護神經元。臨床上曾被嘗試用來治療嚴重的腦水腫,或改善曾經心臟停止病人的缺氧性神經病變。但是低體溫可能造成低血壓、心律不整和感染的副作用。體溫要降到幾度、降低的速度要多快,才有保護神經元的效果又不會造成副作用,仍需進一步的研究。

結語
目前公認唯一能治療急性缺血性中風的藥物為rtPA,由於其使用有時間的限制,病人到院前的處理相當重要。根據TLL Temple Foundation Stroke Project的研究,針對病人、EMT、社區醫師和醫院進行教育訓練後,中風病人接受靜脈血栓溶解劑的比例可由2.21%提高到8.65%。而有資格接受靜脈血栓溶解劑治療的病人,注射rtPA的比例由14%提高到52% 。後續追蹤證實,教育訓練的成效可以持續至少6個月。由此可知,民眾教育、EMT及基層醫師的繼續教育,也是中風治療重要的一環。

現代醫療講求實證醫學,根據大型研究所制訂出來的治療準則,是臨床醫師治療病人的聖經。然而東方人與西方人的中風型態略有不同:西方人的缺血性中風,常肇因於顱外大動脈狹窄,東方人則多為顱內動脈阻塞。此外,東方人發生腦出血的機率也高於西方人。歐美國家的治療準則是否適用於本國,頗有爭議。目前台灣腦中風學會正在研究本土的中風治療準則,屆時將可為台灣民眾提供更高品質的醫療。

台灣腦中風學會的網址:www.stroke.org.tw

© 2007-2011 Taiwan Medical Women's Association. All Rights Reserved. 版權所有 翻印必究
Designed by Ally U. Best view with IE 6.0 & resolution 1024*768